Tétrodotoxine : Un moyen rapide de fabriquer la neurotoxine du poisson-globe peut conduire à de nouveaux analgésiques

La tétrodotoxine, le poison trouvé dans le poisson-globe, est un outil essentiel pour la recherche en neurosciences, et une meilleure technique pour la synthétiser pourrait stimuler la recherche de médicaments qui soulagent la douleur


Chimie


21 juillet 2022

Poisson-globe épineux (Cyclichthys orbicularis)

Certains poissons-globes accumulent des réserves de la tétrodotoxine, un puissant poison nerveux, à l’intérieur d’eux

Courtier d’images/Alay

Une façon plus rapide de fabriquer l’une des neurotoxines les plus puissantes au monde pourrait conduire à de nouveaux médicaments pour soulager la douleur et à une meilleure compréhension du fonctionnement du système de la douleur du corps.

La tétrodotoxine (ou TTX) se trouve chez certains animaux, comme poisson-globe et les escargots de mer, mais est en fait fabriqué par des bactéries. Il a une capacité remarquable à bloquer les canaux ioniques sodium, que les nerfs utilisent pour envoyer des signaux, et quelques milligrammes suffisent pour provoquer une paralysie corporelle et la mort chez l’homme. Les canaux ioniques sodium sont également essentiels à la façon dont nous détectons la douleur, il y a donc beaucoup d’intérêt pour le potentiel de la tétrodotoxine en tant que médicament anti-douleur.

Bien que le TTX soit sans doute l’un des bloqueurs les plus puissants des canaux ioniques sodium, la difficulté à le synthétiser a signifié que les progrès dans le développement de médicaments en l’utilisant ont été lents, dit Dirk Trauner à l’Université de New York.

Aujourd’hui, Trauner et ses collègues ont conçu un processus en 22 étapes qui permet de transformer 11 % des ingrédients utilisés en tétrodotoxine. Il s’agit d’une amélioration de 10 fois par rapport aux techniques précédentes pour le créer et réduit le nombre d’étapes d’au moins un tiers.

La synthèse repose sur la production d’une partie clé de la molécule d’une manière différente. Plutôt que d’ajouter des fragments à base d’azote à la structure carbonée centrale de la tétrodotoxine, Trauner et ses collègues ajoutent un fragment de carbone. Remplacer une liaison carbone-azote par une liaison carbone-carbone leur permet de simplifier l’ensemble du processus, explique Trauner.

La tétrodotoxine est souvent utilisée dans les laboratoires de neurosciences pour étudier le fonctionnement de la douleur au niveau cellulaire. « C’est un outil pratiquement irremplaçable », déclare Alasdair Gibb à l’University College de Londres. « C’est l’un des outils les plus sélectifs et les plus utiles dont disposent les gens pour la recherche en neurosciences. Vous trouveriez de la tétrodotoxine dans pratiquement tous les laboratoires de recherche qui faisaient des neurosciences cellulaires.

La découverte d’une meilleure façon de synthétiser la tétrodotoxine ouvre également les portes à de nouvelles voies de recherche sur la douleur, dit Gibb. Les chercheurs pourront désormais expérimenter de légers ajustements du processus de synthèse pour modifier la structure, ce qui pourrait conduire à des médicaments qui agissent différemment et plus efficacement sur les canaux sodiques du corps.

L’amélioration du rendement et la réduction du nombre d’étapes constituent une énorme amélioration, déclare Steve Roome chez Hello Bio, un fabricant commercial de tétrodotoxine. “Si ce rendement de 11% est constant et peut être traduit à grande échelle dans un environnement de fabrication, alors je pense que cela constituerait une approche fantastique pour la fabrication de TTX.”

Référence de la revue : La science, DOI : 10.1126/science.abn0571

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